治疗B细胞淋巴瘤和CLL的CD19 CAR T细胞疗法

大多数关于 CAR T 细胞疗法输注后长期结局的数据来自早期试验中接受 CD19 CAR T 细胞疗法的 R/R B 细胞淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者（表1）。共有10项研究提供了≥24个月的随访数据（范围24-123个月），结果ORR 为44-91%，CR率为28-68%。所有研究均报告了有部分患者在输注后≥2年未接受任何巩固治疗但仍存在缓解。所有接受治疗的恶性肿瘤均报告了长期持久缓解，包括侵袭性 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和CLL，包括所有目前获批的 CD19 CAR T 细胞产品。

关于CD19 CAR T 细胞的最长的随访研究为axicabtagene ciloleucel，纳入43例 R/R B 细胞淋巴瘤或 CLL 患者，58%的治疗患者达到CR，76%的 CR 患者保持长期缓解。在末次随访时CR持续时间为43-113个月。在一项tisagenlecleucel治疗淋巴瘤的初始单中心研究中也观察到长期缓解：CR 率为55%，其中60%的患者在5年时仍处于缓解状态。总体而言，上述结果表明，部分接受 CD19 CAR T 细胞治疗的 R/R B 细胞淋巴瘤患者可能已获得治愈，无需进一步干预。这一发现与现有的 R/R 大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 免疫化疗方法形成对比，其通常仅用于治愈性自体 HSCT 的桥接治疗。此外，自采用利妥昔单抗作为一线治疗的一部分以来，挽救性免疫化疗加自体 HSCT 的长期缓解率已有所下降。

治疗B-ALL的CD19 CAR T细胞疗法

CD19 CAR T 细胞治疗 B-ALL 患者疗效已有多项长期随访研究结果，共12项研究可提供中位随访持续时间至少1年（范围1-4.8年）的患者结局数据（表2）。

上述研究数据具有极好的初始 CR 率（62%-86%），且其中大多数获得深度MRD阴性缓解。但研究之间的中位无事件生存期 (EFS)有差异，可能是因为大多数研究中有大量且不同比例的患者 (13-88%)在缓解期接受巩固性异基因 HSCT，从而可能导致无法确定单独 CAR T 细胞治疗是否具有治愈性缓解。用于 B-ALL 成人的市售 CAR T 细胞产品（即 tislecagenleucel 和brexucabtagene autoleucel）的长期数据已出。来自 tisagenlecleucel 初始研究的数据表明，中位随访持续时间为13个月时，CR率为69%，中位 EFS 为5.6个月。brexucabtagene autoleucel初始研究的随访数据也显示 CR 率为69%，中位随访持续时间为22个月的中位无复发生存期为7个月。这些数据表明两种产品的疗效相似，但大多数 B-ALL 成人患者的缓解持续时间短于其他 B 细胞恶性肿瘤。相比之下，目前仅 tisagenlecleucel 获批用于 B-ALL 儿童患者（定义为≤25岁）。ELIANA 研究中接受 tislecagenleucel 的儿童患者（中位11岁，范围3-24）的长期随访表明CR率为82%，中位 EFS为24个月。在纳入相似年龄患者的回顾性研究中也获得相当高的 EFS 率。这些数据表明与成人人群相比，接受 CD19 CAR T 细胞治疗的年轻（儿童和年轻成人）患者的生存结局明显更优。

B-ALL患者接受 CAR T 细胞治疗后持久缓解患者是否需要巩固性异基因 HSCT 仍存在争议；儿童和成人患者的长期结局存在显著差异，需要单独讨论巩固性 HSCT的作用。在儿童人群中，相当大比例的患者在单用 tisagenlecleucel 后不接受巩固性异基因HSCT也可长期缓解。例如在 ELIANA 研究中，17/79例 (22%) 患者接受了异基因HSCT，其中11例在移植时仍处于tisagenlecleucel介导的缓解期；删失异基因 HSCT 或其他治疗时3年无复发生存率为52%，而未删失时为48%。总体而言，这些数据表明，部分接受 tisagenlecleucel 治疗的儿童患者即使不进行巩固性异基因HSCT也可能治愈。此外还有4项研究详细描述了接受其他 CD19 CAR T 细胞产品、达到 CR 且未进行巩固性异基因 HSCT 的儿童患者的结局，未巩固患者的 CR 后复发率为68-100%。因此与其他 CD19 CAR T 细胞产品相比，接受 tisagenlecleucel 治疗后更高比例的儿童患者可在未接受巩固性异基因 HSCT 的情况下出现长期缓解。与儿童人群的数据相反，对于 CD19 CAR T 细胞治疗后达到 CR 的 B-ALL 成人患者，通常建议采用巩固性异基因HSCT，原因在于中位 EFS明显较短，且与使用的 CAR 结构无关。一项纳入 tisagenlecleucel 治疗的成人患者的长期随访研究强调了巩固性异基因 HSCT 的重要性，该研究显示接受巩固性异基因 HSCT 的患者的 EFS 显著改善。近期一篇综述中详细讨论了哪些因素可能决定需要巩固性异基因 HSCT的患者，包括既往接受HSCT、B细胞再生障碍性贫血消失、既往接受的治疗、细胞遗传学、MRD检出和 CAR T 细胞输注前的疾病负荷。

总体而言，来自 B-ALL 患者的数据表明，CD19 CAR T 细胞的 CR 率非常高，在许多研究中超过80%；但即使在接受 tisagenlecleucel 的儿童患者中也仅有≤50%的患者实现长期EFS。因此与 B 细胞淋巴瘤患者相比，B-ALL患者更有可能达到CR，但达到 CR 的患者如果没有后续治疗则治愈的比例较低。

RRMM的BCMA CAR T细胞治疗

与 CD19 CAR T 细胞相比，BCMA CAR T 细胞结构开发较晚，因此BCMA CAR T治疗RRMM 患者的长期结局数据较少，目前可获得中位随访持续时间≥1年（范围13-48个月）的结局有6项研究（表3）。

这些研究报告的 ORR 为73-100%，CR或sCR 率介于33%-83%，且其中许多研究常达到 MRD 阴性缓解。此外所有研究中均观察到部分患者可无需巩固或维持治疗而持续缓解数年。长期缓解（定义为PFS> 1年）的频率在研究之间存在显著差异，中位 PFS介于5.2-27个月。在一项仅重链抗原识别结构域全人源BCMA CAR的研究中，患者未接受任何维持治疗的中位PFS为18个月；该单一治疗与 RRMM 患者中靶向 BCMA 的单克隆抗体形成对比，后者需要持续治疗。

市售 BCMA CAR T 细胞产品 idecabtagene vicleucel 和 ciltacabtagene autoleucel 的长期随访数据已发表，其中idecabtagene vicleucel的最长随访数据（中位13个月）显示，所有患者的中位 PFS 持续时间为8.8个月，最高剂量水平的患者增加至12.1个月；33%的患者达到≥CR，CR患者中位缓解持续时间为19个月。ciltacabtagene autoleucel有两项重要的长期随访研究，第一项研究中位随访28个月时83%的患者达到≥CR，随访27个月时 PFS 为55%，数据分析截止时无法估计中位缓解持续时间；PFS 曲线随时间推移呈下降趋势，但报告时仍未达到中位 PFS。ciltacabtagene autoleucel第二项重要长期研究在中国开展，纳入74例 RRMM 患者的长期随访研究的中位随访48个月，结果中位 PFS 为18个月，且PFS曲线表明随着随访监测时间的延长，发生疾病进展的患者数量增加。这些数据表明，RRMM患者在 BCMA 靶向 CAR T 细胞治疗后可获得长期的无维持缓解，对随着时间的推移存在疾病进展的持续风险。

长期缓解的相关因素

与 CAR T 细胞治疗后持久长期缓解最相关的因素是治疗的初始缓解深度，通常在细胞输注后的前几个月内即可定量，且一般是第一个月内（BOX 1）。各种血液恶性肿瘤（包括 B 细胞淋巴瘤、CLL、B-ALL和MM）的研究中均证实了初始缓解深度在预测缓解持续时间方面的重要性；在这些恶性肿瘤中，获得更深缓解的患者缓解持续时间均长于未获得深度缓解的患者。可通过MRD 阴性或测量循环肿瘤 DNA 来评估缓解深度，它们均可预测缓解的持久性。最佳缓解为部分缓解的 B 细胞淋巴瘤患者不太可能随后出现长期治愈性缓解，而达到 CR 的患者可以达到治愈性缓解。然而重要的是，MM患者和 B-ALL 患者通常具有非常深的 MRD 阴性CR，但随后仍会复发，因此对于 CAR T 细胞治疗后的长期缓解，深度初始缓解似乎是必要条件，但并非充分条件。

恶性肿瘤的类型和特征也可明确预测缓解持久性。与 B-ALL 或 MM 患者相比，B细胞淋巴瘤患者不太可能达到CR，但 B细胞淋巴瘤患者一旦达到CR就可能更持久。基线肿瘤负荷是预测恶性肿瘤CAR T 细胞治疗反应的另一个因素：在所有恶性肿瘤中（包括 B 细胞淋巴瘤和MM），与肿瘤负荷较低的患者相比，治疗开始时肿瘤负荷较高的患者不太可能达到并维持深度缓解。恶性肿瘤的另一个共同因素：结外B细胞淋巴瘤预示着较差的结局，髓外B-ALL和髓外MM也是如此。

清淋化疗是与缓解高度相关的另一个因素。清淋化疗在 CAR T 细胞输注前一周给予，通常是氟达拉滨和环磷酰胺的联合治疗，但可以使用其他方案。B 细胞淋巴瘤和 B-ALL 的研究显示，在 CAR T 细胞输注前给予清淋化疗可改善缓解，因此MM 的 CAR T 细胞研究也包括清淋化疗。清淋可创造有利的免疫环境，能够实现最佳的 CAR T 细胞增殖和功能；该效应的潜在机制在人和小鼠研究中得到最佳支持，包括由于诱导某些血清细胞因子（如 IL-7 和IL-15）增加而增强 T 细胞增殖和功能。然而理想的清淋方案仍然在积极研究中。

输注后 CAR T 细胞水平是预测缓解持久性的最终和非常重要的因素。CAR T 细胞在细胞输注后可迅速扩增并达到峰值水平，然后可在治疗后以较低水平持续数年。在大多数但并非所有 B 细胞淋巴瘤研究中，输注第1个月的高水平 CAR 表达细胞峰值和高水平CAR 表达细胞（通过曲线下面积定量）始终与缓解改善相关；治疗第一个月内高水平 CAR 表达细胞峰值和 CAR 表达细胞曲线下面积也与CLL、B-ALL和 RRMM 患者的缓解相关。因此现有数据明确支持稳健的早期体内 CAR T 细胞水平对于持久缓解的重要性。在具有一系列不同 CAR 结构设计的多项研究中，均记录了输注后持续数月至数年的长期低水平持续。几项研究的数据表明，在 B 细胞淋巴瘤患者中无需 CAR T 细胞长期持续存在即可达到持久缓解，并且在MM患者中也存在未检测到持续 T 细胞但持久缓解的证据。而对于B-ALL患者， 确实有证据表明长期 CAR T 细胞持续存在对持久缓解的作用。尽管如此，根据现有数据，持久缓解所需的持续时间和持续程度尚未明确，并且可能因不同的 CAR 结构和恶性肿瘤而存在差异。